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皮膚細胞“一步到位”轉(zhuǎn)為神經(jīng)元

2025-03-22 01:25:00 來源: 科技日報 點擊數(shù):

科技日報記者 張佳欣

細胞類型轉(zhuǎn)換通常需要先將體細胞“重編程”,變成誘導性多能干細胞(iPSC),再將其分化為目標細胞類型。但美國麻省理工學院團隊開發(fā)出一種簡化流程,可繞過干細胞階段,將皮膚細胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。相關(guān)兩篇研究論文發(fā)表于新一期《細胞系統(tǒng)》雜志。

在小鼠細胞實驗中,該方法的轉(zhuǎn)化效率高達10∶1,即1個皮膚細胞可生成10個以上神經(jīng)元。若能在人類細胞中復現(xiàn),有望大規(guī)模培養(yǎng)運動神經(jīng)元,為脊髓損傷或運動功能障礙患者提供治療新途徑。

約20年前,日本科學家發(fā)現(xiàn),通過導入4種轉(zhuǎn)錄因子可將皮膚細胞重編程為iPSC。這種類似胚胎干細胞的細胞可分化為多種細胞類型,但該技術(shù)存在耗時且轉(zhuǎn)化不完全的缺點。重編程過程中,細胞容易滯留在中間狀態(tài)。

此次,團隊采用直接轉(zhuǎn)化策略,無需通過iPSC階段,而是從體細胞“一步到位”變成運動神經(jīng)元。優(yōu)化的轉(zhuǎn)化方案僅需3種轉(zhuǎn)錄因子(NGN2、ISL1和LHX3)配合兩種促進細胞增殖的基因(編碼p53DD和突變型HRAS的基因),即可實現(xiàn)皮膚細胞向運動神經(jīng)元的高效轉(zhuǎn)化。

如果在高水平表達轉(zhuǎn)錄因子的同時細胞未處于增殖狀態(tài),重編程效率會非常低,而高增殖活性的細胞更容易接受轉(zhuǎn)化信號。這類似于細胞被預先激活進入轉(zhuǎn)化預備狀態(tài),從而更高效地響應轉(zhuǎn)錄因子的作用。

團隊測試了3種病毒載體,發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化效率最高。同時,降低細胞培養(yǎng)密度可顯著提升運動神經(jīng)元產(chǎn)量。該優(yōu)化流程在小鼠細胞中僅需2周,神經(jīng)元產(chǎn)量超過10倍。

兩周后觀察顯示,大量神經(jīng)元成功存活并形成神經(jīng)連接。體外培養(yǎng)實驗也表明,這些細胞具有可測量的電生理活性和鈣信號傳導能力,顯示出通信潛力。

責任編輯:常麗君

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